آشنایی با سندرم بارتر؛ عارضه‌ی کلیوی نادری که پیر و جوان نمی‌شناسد
سندرم بارتر، یک اختلال نادر ژنتیکی است که برای اولین مرتبه در دهه‌ی ۱۹۶۰ میلادی توسط پزشکی به اسم فردریک بارتر (Frederic Bartter) مطرح شده است. بر اساس سندرم بارتر، اختلال‌های مشخصی در کلیه به منظور جذب و دفع مواد معدنی در بدن بیمار رخ می‌دهد که امکان دارد حتی در صورت عدم مداوا، جان بیمار به خطر بیفتد. شانس ابتلا به این بیماری بین زن و مرد تقریبا یکسان است و تخمین زده شده که از هر صد هزار نفر، یک نفر در یک جمعیت به این اختلالات کلیوی دچار می شود. با این حال، از آنجایی که نشانه‌های سندرم بارتر گسترده است، شناسایی این سندرم بدون انجام آزمایش‌های ژنتیکی کار به شدت کار سختی خواهد بود.
از کلمات و اصطلاحات مختلفی برای توصیف سندرم بارتر در طول سال‌ها تا به امروز استفاده شده است. البته برخی از محققین این دسته از ناهنجاری‌های کلیوی را بر اساس ظاهر و مشخصات بالینی طبقه‌بندی کرده، در حالی‌که سایرین بر اساس جهش‌های ژنی، عارضه‌ها را دسته‌بندی می‌کنند. با تمام این تفاسیر، در نهایت تصمیم گرفته شد تا سندرم بارتر برای برخی از اختلال‌های مشخصِ توبولوپاتی کلیوی برای همیشه معرفی شود. منظور از توبولوپاتی این است که لوله‌های کوچک مشخصی درون بافت کلیه قرار دارد که تحت تاثیر جهش ژنتیکی قرار گرفته و یک اختلال در جذب نمک را رقم می‌زند. با این حال، ساز و کار سندرم بارتر پیچیده‌تر از این حرف‌هاست.
ساز و کار بیماری سندرم بارتر
همان‌طور که گفته شد، یک سری از لوله‌های کوچک در بافت کلیه وجود دارد که وظیفه‌ی پردازش نمک را باید انجام دهد. این لوله‌ها در سندرم بارتر، با ترشح و جذب بی‌رویه‌ی مواد معدنی اصلی موجب بر هم خوردن تعادل و توازن الکترولیت‌ها و مایعات بدن می‌شوند؛ چون کانال‌های یونی موجود در لوله‌ها دچار اختلال شده و مواد معدنی مختلف به درستی از لوله‌ها به خارج ترشح نمی‌گردد. با وجود این‌که می‌توان برای سندرم بارتر، زیر مجموعه هایی بر اساس نوع جهش ژنتیکی در نظر گرفت، برخی از نشانه‌ها در انواع مختلف سندرم بارتر مشابه است.
یک سری از علائم سندرم بارتر ممکن است در زمان تکوین جنینی بروز پیدا کند. به همین سبب سندرم بارتر می‌تواند در این زمان هم رخ دهد. گاهی اوقات امکان دارد این دسته از ناهنجاری‌ها به اسم سندرم هایپر پروستاگلندین E هم معرفی شوند چون اختلال‌های کلیوی در ارتباط با افزایش سطح عواملی به اسم پروستاگلندین است؛ مولکول‌هایی که به طور خیلی خلاصه در پیام‌رسانی مولکولی در بدن فعالیت می‌کنند. همچنین نوعی از سندرم بارتر هم وجود دارد که به نوع کلاسیک معروف است که تشریح این نوع، از حوصله‌ی این مقاله خارج است. بنابراین، سندرم بارتر از لحاظ وسعت نشانه‌ها و علائم جزء بیماری‌های نادری است که طیف وسیعی از ژن‌های کلیوی را درگیر می‌کند.
انواع سندرم بارتر
به طور کلی می‌توان سندرم بارتر را بر اساس نوع جهش ژنتیکی به شش نوع تقسیم کرد. با وجود این‌که برخی از علائم بیماری در اکثر انواع به وضوح دیده می‌شود، اختلال‌های خاصی هم هستند که تنها در یک نوع اختلال یافت می‌شود. شش نوع سندرم بارتر به شرح زیر است:
- نوع ۱: اختلال در ژن SLC12A1
- نوع ۲: اختلال در ژن KCNJ1
- نوع ۳: اختلال در ژن CLCNKB
- نوع A۴: اختلال در ژن BSND
- نوع B۴: اختلال در ژن‌های CLCNKA و CLCNKB
- نوع ۵: اختلال در ژن MAGED2
تمامی ژن‌های مذکور در ارتباط با جذب و ترشح نمک هستند. در واقع بیماری سندرم بارتر زمانی رخ می‌دهد که تعادل بدن در جذب و دفع مواد معدنی در کلیه به هم خورد. از توازن خارج شدن چنین فرایند بسیار مهمی موجب ایجاد علائم مختلف و مشخصی می‌شود. برای مثال اگر سطح نمک در بدن به شدت کم باشد، دهیدراسیون (کم‌آبی)، یبوست و ادرار مکرر رخ می‌دهد. اگر بدن از فقر کلسیم رنج می‌برد، استخوان‌ها به مرور ضعیف شده و سنگ‌های کلیوی ایجاد می‌شود. از طرفی دیگر، اگر سطح پتاسیم خون به شدت پایین بیاید، ضعف عضلانی، اسپاسم، کوفتگی و حس خستگی به بیمار القا می‌شود. بنابراین، سندرم بارتر از حیث درگیر کردن بدن به نشانه‌های مختلف، یک بیماری به شدت چالش‌برانگیزی به حساب می‌آید.
علائم و نشانه‌های سندرم بارتر
همان‌طور که پیش‌تر به آن اشاره شد، نشانه‌ها به شدت متنوع بوده و در هر فردی می‌تواند تفاوت داشته باشد. با این حال چند نشانه‌ی رایج در بیماران به شرح زیر است:
- یبوست
- ادرار مکرر
- احساس ناخوشی
- ضعف و گرفتگی عضلانی
- تمایل شدید برای مصرف نمک
- تشنگی حاد
- رشد و تکامل با سرعت کمتر از حالت معمول
علائم و نشانه‌های سندرم بارتر در نوزادان تا حدی متفاوت از بزرگسالان است. با این حال باید خاطر نشان کرد که این بیماری در نوزادان به شدت نادر است، اما اگر کلیه‌های جنین در رحم مادر به درستی کار نکند یا مایع زیادی در کلیه تجمع یابد، بد نیست که به سندرم بارتر شک کرد. نوزادانی که با این اختلال به دنیا می‌آیند به مراتب بیشتر از نوزادهای سالم در همان بدو تولد ادرار می‌کنند. با این حال، علائم زیر هم در نوزادان متداول است:
- تب بسیار بالا و خطرناک
- دهیدراسیون (کم آبی)
- اسهال و استفراغ
- برخی از اجزای صورت غیر طبیعی است؛ مثلا صورت مثلثی، پیشانی بسیار بلند، گوش‌های بیش از اندازه دراز
- رشد نوزادان طبیعی نیست
- ناشنوایی در زمان تولد
تشخیص بیماری سندرم بارتر
یک روش ساده و معمول در تشخیص بیماری سندرم بارتر، جمع‌آوری اطلاعات از علائم و نشانه‌هایی است که بیمار در هنگام ویزیت پزشک معالج به صورت شفاهی بیان می‌کند. با این حال، نتیجه‌گیری پزشک معالج از این طریق امکان دارد در وهله‌ی اول صحیح نباشد. به همین منظور، رویکردهای آزمایشگاهی برای شناسایی و درک اختلالات کلیوی نیاز است.
بخشی از تست‌های آزمایشگاهی برای شناسایی سندرم بارتر، شامل آزمایش‌های خونی برای سنجش مقادیر الکترولیت سرم، پتاسیم، کلراید، بی‌کربنات و منیزیم است. همچنین این تست‌ها به منظور سنجش سطح هورمون‌های رنین و آلدوسترون هم مورد استفاده قرار می‌گیرند. از آزمایش‌های ادرار هم برای تشخیص این سندرم استفاده می‌شود تا میزان پروستاگلندین E2، الکترولیت‌های اوره شامل سدیم، کلراید، پتاسیم، کلسیم و منیزیم سنجیده شود.
برای شناسایی سندرم بارتر در زمان جنینی، بارزترین نشانه پلی هیدرو آمینیون است که به واسطه‌ی تجمع زیاد مایع آمینیون در بدن جنین ایجاد می‌شود. البته زمانی باید به سندرم بارتر شک کرد که در هنگام رویت پدیده‌ی پلی هیدرو آمینیون، هیچ عارضه و اختلالات مادرزادی دیگری ظاهر نشود. معمولا در جنین مبتلا به سندرم بارتر، میزان سطح کلراید و هورمون آلدوسترون در مایع آمنیونی بالا گزارش می‌شود. همچنین تست های ژنتیکی مولکولی هم می‌تواند مهر تاییدی بر سندرم بارتر باشد. بر اساس آزمایش‌های ژنتیکی می‌توان جهش‌های ژنتیکی که باعث و بانی سندرم بارتر است را به راحتی یافت. با این حال، انجام چنین آزمایش‌هایی به شدت گران بوده و تنها در آزمایشگاه‌های پیشرفته قابل انجام است.
آیا بیماری سندرم بارتر درمان دارد؟
سندرم بارتر که یکی از نادرترین بیماری‌ها در سطح بین‌المللی است، نشانه‌های مشخصی دارد که می‌توان برای هر کدام، یک استراتژی مشخص را برای درمان ارائه کرد. درمان ممکن است نیازمند تلاش‌های یک تیم معالج و نه فقط یک پزشک معالج باشد. برای مثال برای درمان نوزادان باید هم متخصص اطفال و هم پزشک متخصص بیماری‌های کلیوی با یکدیگر همکاری کرده تا بهترین رویکرد برای درمان در نظر گرفته شود.
متاسفانه در زمان نگارش این مقاله هنوز هیچ درمان قطعی برای سندرم بارتر ارائه نشده است. به همین منظور، تنها رویکرد برای جلوگیری از پیشرفت بیماری، تجویز مکمل و داروهای خاص برای مدیریت اختلالات است. اگر پزشک معالج بتواند درمانی اتخاذ کند که توازن و تعادل مناسب بین مایعات و الکترولیت‌ها در بدن برقرار شود، سندرم بارتر وخیم نخواهد شد. به همین منظور، معمولا مکمل‌های پتاسیم کلراید و سدیم تجویز می‌شود تا عدم توازن بین الکترولیت‌ها مرتفع شود. معمولا مکمل های پتاسیم کلراید بهتر از سایر انواع مکمل‌های پتاسیمی است؛ به این علت که ناهنجاری‌های مربوط به کلراید را هم برطرف خواهد کرد. با این حال در نوزادان، وضعیت درمان تفاوت چشمگیری داشته و نیازمند رویکردهای درمانی دقیق‌تری است؛ چراکه جان نوزادان امکان دارد به خطر بیفتد.
از آنجایی که ناهنجاری‌های بارتر در زمان تکوین جنینی می‌تواند موجب اختلال در رشد و تکامل نوزاد شود، باید هر چه سریع‌تر تعادل را در بدن برقرار کرد. به همین دلیل، معمولا برای جایگزین کردن آب و نمک از روش تزریق داخل وریدی اقدام می‌کنند. از آنجایی که افزایش سطح پروستاگلندین موجب وخیم شدن پدیده‌ی پلی‌یوریا (به معنای ادرار مکرر) و سایر ناهنجاری‌های الکترولیتی می‌شود، درمان معمولا مستلزم داروهای شیمیایی مثل ایندومتاسین، ایبوپروفن و سلکوسیب است که تولید این ماده را کاهش دهند. این دسته از داروها را همچنین به اسم داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAID) هم می‌شناسند.
بر اساس پژوهش‌های مختلف مشخص شده داروی ایندومتاسین معمولا اثرگذاری بهتری نسبت به سایر داروها برای درمان سندرم بارتر دارد، اما این دارو می‌تواند اثرات جانبی حادی را هم ایجاد کند. برای مثال امکان دارد سیستم گوارشی بدن انسان دچار پرفوره (سوراخ شدگی)، به خصوص در معده شود. به همین دلیل پزشکان برای جلوگیری از بروز چنین عارضه‌ی مهلکی، معمولا داروی دیگری به عنوان مسدودکننده‌ی اسید معده تجویز می‌کنند تا ریسک تجربه‌ی عارضه‌های منفی به طرز قابل توجهی کاهش یابد. هر چند، این دارو هم عارضه‌های سو دیگری دارد که مشکلات جدیدی می‌آفریند.
جالب است بدانید که افزایش سن می‌تواند کاری کند تا پزشک خیلی راحت‌تر سندرم بارتر را مدیریت و کنترل کند. در حقیقت سخت‌ترین و چالش‌برانگیزترین برهه‌‌ی زمانی برای درمان، همان سال‌های اول زندگی است
جالب است بدانید که افزایش سن می‌تواند کاری کند تا پزشک خیلی راحت‌تر سندرم بارتر را مدیریت و کنترل کند. در حقیقت سخت‌ترین و چالش‌برانگیزترین برهه‌‌ی زمانی برای درمان، همان سال‌های اول زندگی است. در این میان، دغدغه‌ای هم وجود دارد مبنی بر اثرات عارضه‌های جانبی داروهای NSAID در بلندمدت؛ چراکه کارکرد کلیه تحت تاثیر داروهای NSAID دست‌خوش تغییرات به‌سزایی خواهد شد. در برخی از بیماران، وضعیت سدیم در حد و اندازه‌ی تقریبا مناسبی است و آنها بیشتر از فقر پتاسیم رنج می‌برند.
در این حالت، پزشک معالج معمولا داروی آمیلورید تجویز کرده تا میزان ترشح سدیم به درون اوره افزایش یابد و از طرفی دیگر پتاسیم در سطح بدن باقی مانده و به راحتی دفع نشود. در چنین حالتی می‌توان مشکل پتاسیم را در بدن حل کرد. با این حال، از آن سو امکان دارد بدن دچار کمبود سدیم شده و فشار خون به راحتی پایین بیاید. به همین دلیل در این شیوه‌ی درمانی، مکمل‌های سدیم کلراید هم تجویز خواهد شد که بدن به یک‌باره افت فشار را تجربه نکرده و در سناریوی بدتر بیمار از شدت پایین بودن فشار خون بیهوش نشود.
شیوه‌های درمانی به منظور جلوگیری از علائم سندرم بارتر روز به روز مبتکرانه‌تر می‌شود. برای مثال داروهای شیمیایی ساخته شده تا مسیر سیستم رنین-آلدوسترون-آنژیوتانسین مسدود گردد. این داروها همچنین در ترکیب با سایر داروها به بیمار تجویز شده تا تعادل و توازن میان مایعات و الکترولیت‌ها برقرار شود. همچینن جلوی ترشح هورمون آلدوسترون هم در بیشتر پروسه‌های درمانی گرفته خواهد شد تا میزان پتاسیم در حد ثابتی قرار گیرد. برای جلوگیری از اتفاقات غیر مترقبه بهتر است تا حال بیمار مدام مورد بررسی قرار گیرد؛ چراکه افت فشار خون می‌تواند علائم دیگری را مثل اسهال و استفراغ به دنبال داشته باشد.
با این حال، معضل میزان پتاسیم در سندرم بارتر نوع ۳ چندان محسوس نبوده و با تجویز یک مکمل منیزیمی می‌توان گرفتگی و اسپاسم عضلانی را درمان کرد. این نکته هم در حیطه‌ی درمان سندرم بارتر بدیهی است که بیمار باید به اندازه‌ی کافی در یک شبانه‌روز آب و مایعات مصرف کند. کاهش آب بدن موجب وخیم شدن نشانه‌ها قطع به یقین خواهد شد.
سندرم گیتلمن؛ نوع بحث‌برانگیز دیگری از سندرم بارتر
سندرم گیتلمن (Gitelman Syndrome) تا مدت‌ها قبل به اسم یک دیگر از انواع سندرم بارتر شناخته می‌شد. با این حال، این سطح از اختلال به قدری پیشرفته است که آثار بسیار گسترده‌ای در سطح بدن به دنبال دارد. به همین دلیل، معمولا سندرم گیتلمن را یک بیماری جداگانه می‌دانند که وابسته به ژن در بدن فعالیت می‌کند. اساس ساز و کار بیماری سندرم گیتلمن بر همان مبنای علل بروز سندرم بارتر است؛ یعنی عدم توازن بین الکترولیت‌ها و مایعات بدن. با این حال، در سندرم گیتلمن، حتما کاهش سطح پتاسیم و منیزیم وجود خواهد داشت. همچنین ترشح کلسیم به درون اوره کاهش یافته و میزان pH خون هم افزایش می‌یابد.
تشخیص و درمان سندرم گیتلمن تقریبا مشابه به سندرم بارتر است؛ تنها با این تفاوت که عارضه‌های قلبی امکان بیشتری نسبت به سندرم بارتر دارد تا در بیمار ظهور پیدا کند. به همین دلیل، باید مدام ارزیابی و سنجش فاکتورهای مربوط به قلب انجام شود. همچنین پزشک معالج در سندرم گیتلمن نمی‌تواند هر مدل دارویی را تجویز کند؛ چراکه همان‌طور که گفته شد، ریسک سکته‌ی قلبی هم در این دسته از بیماران به شدت بالا است. به پاس زحمات و تلاش‌های هیلل جاناتان گیتلمن، پزشک و دانشمند آلمانی که به همراه همکارانش توانسته ژن مسبب این سندرم (SLC12A3) را شناسایی کند، این اختلال کلیوی را سندرم گیتلمن نامیدند.
سندرم بارتر؛ عارضه‌ای که برای درمان بیماری کرونا شاید مفید باشد
در یکی از جدیدترین مقالاتی که به تازگی در عرصه‌ی علوم پزشکی منتشر شده، گروهی از محققین ایتالیایی به پژوهشی پرداخته‌اند که بین سندرم بارتر و درمان کرونا ارتباطی را پیدا کنند. آنزیم تبدیل‌کننده‌ی آنژیوتانسین نوع ۲ (ACE2)، یک مسیر تنظیمی برای سیستم رنین-آنژیوتانسین در بدن است که نقش کلیدی در ایجاد مشکلات حد تنفسی در بیماران مبتلا به کرونا دارد. آنزیم ACE2 به دو فرم کلی قندی و غیر قندی در بدن وجود دارد. مدل قندی آنزیم ACE2 مثل تکیه‌گاهی برای اتصال ویروس کرونا شناخته شده است.
ویروس‌ها پس از اتصال می‌توانند از آنزیم‌هایی مثل کاتپسین-L برای ورود به سلول استفاده کنند. نکته‌ی مهم در این مسیر پیچیده، فعالیت وابسته به PH آنزیم ACE2 و کاتپسین-L است. در سندرم بارتر با تغییر در سطح الکترولیت‌ها، فعالیت آنزیم ACE2 و همچنین فعالیت‌های قلیایی بیشتر شده و به همین سبب pH داخل سلولی هم افزایش چشمگیری خواهد داشت. به همین سبب وخامت اختلال‌های حاد تنفسی در این حالت کمتر از بیماران عادی خواهد بود.
از طرفی دیگر، پژوهشگران برای اثبات این موضوع، لیستی از بیماران مبتلا به سندرم بارتر در ایتالیا را گردآوری کرده و سپس پرونده‌ی پزشکی این دسته از جامعه‌ی آماری را مورد بررسی قرار داده‌اند تا در صورت ابتلا به کرونا، نشانه‌هایشان مورد ارزیابی قرار گیرد. بر طبق باور پژوهشگران، اختلالی که در بدن بیماران مبتلا به سندرم بارتر وجود دارد می‌تواند زمینه‌ی تولید یک داروی خوب برای درمان کرونا را فراهم کند.
مکانیسم مولکولی بدن در سندرم بارتر شاید در آینده برای درمان کرونا مستمر ثمر واقع گردد، اما در حال حاضر مطالعه‌ای یافت نشده که حداقل یک راه حل مطلوب برای درمان سندرم بارتر ارائه شود. در هر صورت باید این بیماری را جدی گرفت. البته اگر بتوان به درستی و به موقع این بیماری نادر را در افراد شناسایی کرد؛ چراکه به هم خوردن تعادل سطح الکترولیت‌ها موجب ایجاد بیماری‌های متنوعی در آینده خواهد شد. برای مثال پوکی استخوان و همچنین سایر نواقص استخوانی و غضروفی، یکی از شایع‌ترین بیماری‌ها در سطح بین‌المللی است که اگر سندرم بارتر پیشرفته شود، متاسفانه این بلا سر بیمار خواهد آمد.
