دانشمندان چگونه سرانجام پازل ژنوم انسان را تکمیل کردند؟

امیر نیک‌رو

۱۹ فروردین ۱۴۰۱ | ۱۰:۱۰ زمان مورد نیاز برای مطالعه: ۷ دقیقه

هنگامی که پروژه‌ی ژنوم انسان در سال ۲۰۰۳ اعلام کرد که نخستین ژنوم انسان را تکمیل کرده‌اند، یک دستاورد مهم محسوب می‌شد زیرا برای نخستین بار طرح DNA زندگی انسان باز شد. اما با یک نقص همراه بود، آن‌ها در واقع قادر به جمع‌آوری همه‌ی اطلاعات ژنتیکی در ژنوم نبودند و هنوز شکاف‌هایی وجود داشت: مناطق پر نشده و اغلب تکراری که خیلی گیج‌کننده بودند و نمی‌شد آن‌ها را کنار هم گذاشت.

با پیشرفت‌های فناوری که می‌توانست این توالی‌های تکراری را مدیریت کند، سرانجام دانشمندان در ماه می ۲۰۲۱ این شکاف‌ها را پر کردند. کشفی که یکی از برترین نتایج علمی سال ۲۰۲۱ شد و سرانجام نخستین ژنوم انسانی ابتدا تا انتها را به‌طور رسمی در ۳۱ مارس ۲۰۲۲ (۱۱ فروردین) منتشر کردند.

شگفت‌انگیزترین یافته‌های علمی سال ۲۰۲۱

«جو آدتونجی» (Jo Adetunji) یک زیست‌شناس ژنوم است که روی توالی‌های تکراری دی‌ان‌ای و شیوه‌ی شکل‌دهی آن‌ها به ژنوم در طول تاریخ تکامل مطالعه می‌کند و در این نوشتار به بیان کامل مفهوم ژنوم کامل انسانی می‌پردازد. او بخشی از تیمی بوده است که به شناسایی توالی‌های تکراری گم‌شده در ژنوم کمک کرد. بنابراین اکنون با درک یک ژنوم واقعا کامل انسانی، این مناطق تکراری کشف نشده در نهایت برای نخستین بار به‌طور کامل بررسی می‌شوند.

قطعات گم‌شده‌ی پازل

گیاه‌شناس آلمانی، «هانس وینکلر» (Hans Winkler) در سال ۱۹۲۰ واژه‌ی «ژنوم» (Genome) را ابداع کرد. او واژه‌ی «ژن» (Gene) را با پسوند «-وم» (ome-) به معنای «مجموعه‌ی کامل» ترکیب کرد تا توالی کامل DNA موجود در هر سلول را توصیف کند. امروزه هم پس از گذشت یک قرن پژوهشگران هنوز از این کلمه برای اشاره به ماده‌ی ژنتیکی تشکیل‌دهنده‌ی یک موجود زنده استفاده می‌کنند.

یکی از راه‌های توصیف ظاهر یک ژنوم، مقایسه‌ی آن با یک کتاب مرجع است. در این تشبیه، ژنوم، یک گلچین ادبی است که حاوی دستورالعمل‌های DNA برای حیات است و از مجموعه‌ی گسترده‌ای از نوکلئوتیدها (حروف) تشکیل شده است که در کروموزوم‌ها (فصل‌ها) بسته‌بندی شده‌اند. هر کروموزوم دربردارنده‌ی ژن‌ها (پاراگراف‌ها) یعنی مناطقی از DNA است که پروتئین‌های خاصی را کد می‌کنند و به موجود زنده (ارگانیسم) امکان فعالیت می‌دهند.

در حالی که هر اندامگان (موجود زنده) یک ژنوم دارد، اما اندازه‌ی آن ژنوم از گونه‌ای به گونه‌ی دیگر متفاوت است. برای نمونه یک فیل از اطلاعات ژنتیکی مشابه علف‌هایی که می‌خورد و باکتری‌های روده‌اش استفاده می‌کند. اما هیچ دو ژنومی دقیقا شبیه هم نیستند. برخی کوتاه هستند، مانند ژنوم باکتری ساکن حشرات «ناسویا دلتاسفالینیکولا» (Nasuia deltocephalinicola) با تنها ۱۳۷ ژن در ۱۱۲۰۰۰ نوکلئوتید. از سوی دیگر برخی از آن‌ها، مانند ۱۴۹ میلیارد نوکلئوتید گیاه گلدار «پاریس ژاپنیکا» (Paris japonica) آن‌قدر طولانی هستند که درک تعداد ژن‌های موجود در آن دشوار است.

ماده‌ی ژنتیکی از DNA ساخته شده است که در کروموزوم‌ها بسته‌بندی شده است. فقط نواحی منتخبی از DNA در ژنوم، دارای ژن‌های کد کننده‌ی پروتئین هستند.
Credit: VectorMine/iStock via Getty Images Plus

ژن‌ها در عین حال که به طور سنتی، به عنوان بخش‌هایی از DNA که پروتئین‌ها را کد می‌کنند، درک می‌شوند، فقط بخش کوچکی از ژنوم یک موجود زنده هستند. در واقع، آن‌ها کمتر از ۲ درصد از DNA انسان را تشکیل می دهند.

ژنوم انسان شامل تقریبا ۳ میلیارد نوکلئوتید و کمتر از ۲۰۰۰۰ ژن کدکننده‌ی پروتئین است و تخمین زده می شود ۱ درصد از کل طول ژنوم را شامل شود. ۹۹ درصد باقی‌مانده توالی‌های DNA غیرکدکننده هستند که پروتئین تولید نمی‌کنند. برخی از آن‌ها اجزای تنظیم‌کننده هستند که به عنوان یک جعبه تقسیم برای کنترل نحوه‌ی عملکرد ژن‌های دیگر عمل می‌کنند. برخی دیگر شبه‌ژن‌ها یا بقایای ژنومی هستند که توانایی عملکرد خود را از دست داده‌اند.

و بیش از نیمی از ژنوم انسان تکراری است، با چندین نسخه از توالی های تقریبا یکسان.

دی‌ان‌ای تکراری چیست؟

ساده‌ترین شکل DNA تکراری، بلوک‌هایی از DNA هستند که بارها و بارها پشت سر هم تکرار می‌شوند که «ماهواره» (Satellite) نامیده می‌شود. در حالی که مقدار دی‌ان‌ای ماهواره‌ای یک ژنوم خاص از فردی به فرد دیگر متفاوت است، آنها اغلب به سمت انتهای کروموزوم‌ها در مناطقی به نام «تلومر» (Telomere) جمع می‌شوند. این نواحی، کروموزوم‌ها را در برابر تخریب هنگام همانندسازی DNA محافظت می‌کنند. آن‌ها همچنین در سانترومرهای (Centromeres) کروموزوم‌ها یافت می‌شوند، منطقه‌ای که به حفظ اطلاعات ژنتیکی دست نخورده در هنگام تقسیم سلول‌ها کمک می‌کند.

پژوهشگران هنوز درک روشنی از تمام عملکردهای DNA ماهواره‌ای ندارند. اما چون DNA ماهواره‌ای الگوهای منحصربه‌فردی را در هر فرد ایجاد می‌کند، زیست‌شناسان پزشکی قانونی و تبارشناسان از این «اثرانگشت» ژنومی برای مطابقت با نمونه‌های صحنه‌ی جرم و ردیابی اصل‌ونسب استفاده می‌کنند. بیش از ۵۰ اختلال ژنتیکی از جمله بیماری هانتینگتون با تغییرات DNA ماهواره‌ای مرتبط است.

تجمع دی ان ای ماهواره در تلومر انتهای کروموزوم

DNA ماهواره تمایل دارد که به سمت انتهای کروموزوم‌ها در تلومرهای آن‌ها خوشه تجمع . در اینجا، ۴۶ کروموزوم انسان به رنگ آبی، با تلومرهای سفید دیده می‌شود.
Credit: NIH Image Gallery/flickr, CC BY-NC

نوع فراوان دیگری از DNA تکراری، عناصر جابه‌جا شونده یا توالی‌هایی هستند که می‌توانند در اطراف ژنوم حرکت کنند. برخی از دانشمندان آن‌ها را به عنوان DNA خودخواه توصیف کرده‌اند زیرا بدون توجه به نتیجه، می‌توانند خود را به هر جایی از ژنوم وارد کنند. با تکامل ژنوم انسان، بسیاری از توالی‌های قابل انتقال، جهش‌هایی یافته‌اند که توانایی حرکت آن‌ها را سرکوب می‌کند تا از قطع‌شدن‌های زیان‌بار جلوگیری شود. اما احتمالا هنوز هم برخی می‌توانند حرکت کنند. برای نمونه درون‌ریزی عناصر جابه‌جا شونده، با تعدادی از موارد هموفیلی A که یک اختلال خونریزی ژنتیکی است، ارتباط دارد.

DNA جابه‌جا شونده همچمین ممکن است دلیلی باشد که چرا انسان دنبالچه (استخوانی در انتهای ستون مهره‌ها) دارد اما دم ندارد. اما عناصر جابه‌جا شونده فقط نقش مخرب ندارند. آن‌ها می‌توانند عملکردهای تنظیمی داشته باشند که به کنترل بیان توالی‌های DNA دیگر کمک می‌کند. هنگامی که آن‌ها در سانترومرها متمرکز می‌شوند، ممکن است به حفظ یکپارچگی ژن‌های اساسی برای بقای سلول هم کمک کنند.

آن‌ها همچنین می‌توانند به روند تکامل کمک کنند. پژوهشگران اخیرا دریافته‌اند که قرارگیری یک عنصر جابه‌جا شونده در ژنی که برای رشد مهم است، ممکن است به این دلیل باشد که برخی از پستانداران، ازجمله انسان‌ها، دیگر دم ندارند. بازآرایی‌های کروموزومی ناشی از عناصر قابل انتقال، حتی با پیدایش گونه‌های جدیدی مانند گیبون‌های جنوب شرقی آسیا (میمون درازدست) و والابی‌های استرالیا (نوعی درازپا مانند کانگرو) مرتبط است.

کامل شدن پازل ژنوم

تا همین اواخر، بسیاری از این نواحی پیچیده را می‌شد با نیمه‌ی پنهان ماه مقایسه کرد: وجود دارد اما دیده نمی‌شود.

هنگامی که پروژه‌ی ژنوم انسانی برای نخستین بار در سال ۱۹۹۰ میلادی راه‌اندازی شد، محدودیت‌های فن‌آوری کشف کامل مناطق تکراری در ژنوم را غیرممکن کرد. فناوری توالی‌یابی موجود فقط می‌تواند حدود ۵۰۰ نوکلئوتید را در یک زمان بخواند و این قطعات کوتاه باید با هم همپوشانی داشته باشند تا دوباره توالی کامل را ایجاد کنند.

پژوهشگران از این بخش‌های همپوشانی شده برای شناسایی نوکلئوتیدهای بعدی در توالی استفاده کردند و به‌تدریج هر بار یک قطعه از مجموعه‌ی ژنوم را گسترش دادند.

این مناطق شکاف تکراری مانند کنار هم قرار دادن یک پازل ۱۰۰۰ قطعه‌ای از یک آسمان ابری بودند: وقتی هر قطعه یکسان به‌نظر می‌رسد، چگونه می‌دانید که یک ابر از کجا آغاز می‌شود و دیگری در کجا پایان می‌یابد؟ با بخش‌های همپوشانی تقریبا یکسان در بسیاری از نقاط، تعیین توالی کامل ژنوم به صورت تکه‌تکه عملا غیرممکن شد. بنابراین میلیون‌ها نوکلئوتید در نخستین تکرار ژنوم انسان پنهان ماندند.

اما از آن زمان، قطعات توالی، به‌تدریج شکاف‌های ژنوم انسان را پر کردند و در سال ۲۰۲۱، کنسرسیوم تلومر به تلومر (T2T) که انجمنی بین‌المللی از دانشمندان است که برای تکمیل انتها تا انتهای مجموعه‌ی ژنوم انسان همکاری می‌کنند، اعلام کرد که سرانجام همه‌ی شکاف‌های باقی‌مانده پر شده است.

نمایش گرافیکی بخش‌هایی از توالی ژنوم انسان در Wellcome Sanger Institute انگلستان
Credit: James King-Holmes/Science Photo Library

این امر با بهبود فناوری توالی‌یابی که قادر به خواندن توالی‌های طولانی‌تر هزاران نوکلئوتید در طول DNA است، ممکن شد. با اطلاعات بیشتر برای قرار دادن توالی‌های تکراری در یک تصویر بزرگ‌تر، شناسایی مکان مناسب آن‌ها در ژنوم آسان‌تر شد. مانند ساده کردن یک پازل ۱۰۰۰ تکه‌ای به یک پازل ۱۰۰ تکه، خواندن توالی‌های طولانی‌تر، برای نخستین بار امکان کنار هم قرار دادن مناطق تکراری بزرگ را فراهم کرد.

اکنون با افزایش قدرت فناوری توالی‌یابی طولانی‌خوانی DNA، ژنتیک‌دانان در موقعیتی قرار می‌گیرند که عصر تازه‌ای از ژنومیک را بکاوند و برای نخستین بار توالی‌های تکراری پیچیده را در میان جمعیت‌ها و گونه‌ها باز کنند. و یک ژنوم انسانی کامل و بدون شکاف، منبع ارزشمندی را برای پژوهشگران فراهم می‌کند تا مناطق تکراری را که ساختار و تنوع ژنتیکی، تکامل گونه‌ها و سلامت انسان را شکل می‌دهند، بررسی کنند.

اما باید درنظر داشت که فقط یک ژنوم کامل، همه‌ی موضوع را بازگو نمی‌کند و بنابراین تلاش‌ها برای ایجاد منابع ژنومی متنوعی که به‌طور کامل جمعیت انسان و حیات روی زمین را نشان می‌دهند، همچنان ادامه دارد. بدین ترتیب در آینده و با ارجاعات کامل‌تر ژنوم «تلومر به تلومر»، درک دانشمندان از ماده‌ی تاریک تکراری DNA روشن‌تر خواهد شد.